1953年1月艾森豪威尔总统任命他为国务卿，对他完全信任。任内他和其弟弟中央情报局局长艾伦·杜勒斯一起策动阿马斯从洪都拉斯入侵，以对抗阿本斯·古斯曼宣布将美国联合果品公司在危地马拉的大片土地收归国有的政策，这件事使他成了控制各个香蕉共和国的名人之一。他一贯敌视社会主义国家和民族解放运动，坚持不承认中国、非法排斥中国在联合国的合法地位、对中国实行封锁禁运，明目张胆地进行制造“两个中国”的阴谋活动。他不满足于北大西洋公约，1954年他发起成立东南亚条约组织，1955年他又在巴格达成立中央条约组织，由土耳其、伊朗、伊拉克和巴基斯坦成立一个防御体系。杜勒斯的外交政策以极端反对共产主义为特点。他不论走到哪里，随身都带着斯大林的《列宁主义问题》一书，他告诉别人，这本书和希特勒的《我的奋斗》一样，是企图征服世界的蓝图。他在国际活动中，鼓吹冷战，推行“战争边缘”“大规模核报复”以及对社会主义国家进行“和平演变”等战略。由于他反对苏联的行动，因而发展出艾森豪威尔主义。1958年7月策动武装干涉黎巴嫩。杜勒斯不仅对共产党国家态度强硬，对待盟国也不迁就，在建立欧共体的问题上，他就与法国闹的很僵。批评者认为杜勒斯粗暴、僵硬，不是英明的外交政策制订者。可是艾森豪威尔总统却说：“他是我们时代真正伟大的人。”1959年4月因癌症辞职，5月美国政府颁给他 自由勋章。著有《战争或和平》一书，是他的帝国主义侵略思想的自供。